本文为学术进展第12号
为医研糖第17篇原创
2型糖尿病（T2DM）和肥胖常相伴而生，患病率均呈快速上升趋势，已成为全球性公共卫生问题。体重增加也是T2DM发生的独立危险因素，可加重胰岛素抵抗及血糖控制的难度。但与单纯肥胖者相比，T2DM合并肥胖患者的治疗亟需减肥+降糖“双管齐下”，更是一个严峻的挑战。
目前可减轻体重的降糖药物主要有：
GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽降低HbA1c1.1%～1.6%，降低体重1.0～3.2kg，已被多个国家批准为减肥药；
二甲双胍可降低HbA1c1.0%～1.5%，减轻体重约1.1kg；
SGLT-2抑制剂可降低HbA1c0.5%～1.0%，可减轻体重约1.8kg。
因此，这些降糖药仅能减重1~3%，效果非常有限，远远无法满足肥胖糖尿病患者的现实需求，但科学家们对降糖+减重治疗的研究探索，从未停止！近年来越来越多的研究发现，MetAP2抑制剂是其中一种被认为非常有前景的候选药物类别。
近期在Diabetologia在线发表了MetAP2抑制剂Beloranib的II期临床试验结果，下面就来看看这个候选新药机制是怎样的？在体重减轻，降糖及不良反应方面的情况如何？前景如何？
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MetAP2抑制剂是什么？
甲硫氨酸氨基肽酶2（MetAP2）：是一种负责将对代谢、生长及增殖等细胞功能特别重要的一组新生蛋白质进行N端甲硫氨酸进行裂解的酶，也可以结合其它重要的调控蛋白，在人体脂肪的生产和贮存过程中发挥重要作用。
MetAP2抑制剂：在结构上与一种可在MetAP2催化位点共价结合His-的小分子天然物质fumagillin相似，抑制该酶对底物蛋白N端甲硫氨酸的裂解而抑制酶的作用。
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MetAP2抑制剂通过抑制MetAP2酶的活性，可影响脂肪代谢、脂肪酸合成和脂肪储存，减少脂肪产生并增加消耗，从而显著减少体内脂肪并改善血糖控制。另外，它还能减轻饥饿感，减少脂肪过多导致的炎症反应。因此在机制上，为治疗糖尿病、肥胖及代谢疾病提供了极大可能。
Beloranib（即ZGN-）就是处于研发前列的一种MetAP2抑制剂，在肥胖、2型糖尿病、Prader-Willi综合征（PWS）和下丘脑损伤相关肥胖患者的临床试验中，已经表现出一致且具有临床意义的体重减轻。
接下来，就来看一下这项评估Beloranib在合并肥胖的2型糖尿病患者中有效性和安全性的II期临床试验的研究情况。
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研究目的与方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验，纳入年12月至年1月间，澳大利亚16个医学中心年龄18-65岁、BMI≥30kg/m2、HbA1c7~11%、空腹血糖＜15.6mmol/L且正在进行饮食/运动或非胰岛素降糖治疗的名2型糖尿病患者。按1:1:1随机分配为安慰剂、1.2mgBeloranib和1.8mgBeloranib三组，一周两次服药。
主要终点是26周后的体重变化。次要终点是26周后的血糖变化，达到减肥和降糖目标的患者比例以及心脏代谢相关变量。并在整个研究过程中评估其安全性。
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研究结果
最终有70名患者完成这项试验，平均年龄54±7岁，BMI39.9±7.3kg/m2，HbA1c8.3±1.0%，糖尿病病程7.1±4.9年。其中93%的患者服用至少一种降糖药（72%服用双胍类，42%服用磺脲类）。三组人群基线特征无显著差异。研究主要结果如下：
○体重大幅降低○
Beloranib治疗26周后体重显著减轻，在第4周即被观察到，并持续到第26周。安慰剂组22名患者减轻3.1±1.2%，而25名1.2mg和19名1.8mgBeloranib组患者分别减轻13.5±1.1%和12.7±1.35%（p＜0.），如下图：
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几乎所有Beloranib组患者的体重减轻均超过5%，2/3的患者超过10%，其中1/5以上的患者超过15%（下图中Beloranibvs安慰剂，*p0.05,**p0.01，***p0.）
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○血糖显著降低○
26周期间，HbA1c在安慰剂组降低?0.6±0.2%，1.2mgBeloranib组降低?2.0±0.2%，1.8mgBeloranib组降低?2.0±0.3%（p＜0.）。与安慰剂组相比，两个Beloranib治疗组均多降低1.4%。
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同时，与安慰剂相比，Beloranib组血糖达标率也更高，HbA1c7%和6.5%的人群比例更高，分别达70%和60%以上。（下图中Beloranibvs安慰剂，*p0.05,**p0.01，***p0.。）
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而且与安慰剂组相比，Beloranib组还显著降低了空腹血糖、餐后血糖、胰岛素敏感性和β细胞功能及代谢标记物（脂联素、瘦素、C肽水平）。
○安全性评估○
最常见的不良事件是与睡眠相关的（比如睡眠障碍等），但1名患者发生了非致命性肺栓塞。在研究中，有65名没有完成26周的治疗，18例终止试验（其中11例因为不良事件退出试验）。
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分析
在这项II期研究中，经过26周的治疗，MetAP2抑制剂Beloranib可以显著降低2型糖尿病合并肥胖患者的体重（10%）和HbA1c（-1.4%），多数患者实现了血糖和肥胖的治疗目标，而且显示较小剂量1.2mg即可产生最大治疗效果。
但Beloranib组发生了1例肺栓塞！由于在Beloranib组出现严重的静脉血栓栓塞事件，决定终止对该药物的进一步开发。这个具有减肥降糖双重强大疗效的药物，就这样夭折，令人遗憾！
关于Belorani促发高凝状态的机制，有研究显示，Beloranib可通过影响内皮细胞而影响凝血和抗凝因子的平衡，加上其独特的药理特性及缓释剂型，长期暴露可能加剧这一影响。
Beloranib的结局自然令人遗憾，但有没有可能有其它MetAP2抑制剂在保持减肥降糖有效性的同时，有更好的安全性呢？令人振奋的是，ZGN-有这个潜质！尽管尚处于临床前的动物实验阶段！
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MetAP2抑制剂的新希望：ZGN-
今年2月份刚刚发表在JPharmacolExpTher上的实验结果显示，在饮食诱导的胰岛素抵抗的肥胖小鼠（DIO）皮下注射另一种MetAP2抑制剂——ZGN-，可降低体重达25%，而且主要是脂肪量的减少，效果与Beloranib相当。同样，它可以改善血糖和胰岛素等代谢参数。
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但最重要的是，在血管内皮细胞中进行的体外研究表明，相较Beloranib，ZGN-在细胞内的药物浓度较低，且与抑制剂结合的MetAP2复合物的半衰期很短，所以对内皮细胞促增殖和促凝血的影响大大减弱甚至无影响。
在狗模型中也证实，ZGN-可以更快速吸收和清除，半衰期短，因此和Beloranib不同，ZGN-并不增加促凝血标志物水平。而且大鼠的实验也证实了ZGN-良好的安全性。
因此，在小鼠肥胖模型中，ZGN-表现出与Beloranib相似的有效性，而且一系列体内和体外模型显示了其安全谱非常显著的改善。尽管Beloranib因促凝血效应而夭折，但作用时间较短的同类ZGN-仍保留有强效治疗肥胖2型糖尿病患者的新希望，一起期待吧！
I参考文献
1.JosephProietto,etal.Efficacyandsafetyofmethionineaminopeptidase2inhibitionintype2diabetes:arandomised,placebo-controlledclinicaltrial.Diabetologia()61:–.
2.BryanF,etal.PreclinicalEfficacyandSafetyoftheNovelAnti-diabetic,Anti-obesityMetAP2inhibitor,ZGN-.JPharmacolExpTher:–
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